Otro paso más de los protagonistas de “la historia de amor y priones”
Sonia Vallabh y Eric Minikel, los protagonistas de una historia de amor y priones, siguen luchando por encontrar un tratamiento efectivo contra las enfermedades priónicas. Hace unos meses os contábamos cómo habían conseguido aumentar la supervivencia a una enfermedad priónica en ratones mediante el uso de oligonucleótidos antisentido, siendo este un prometedor resultado para futuros tratamientos. En esta ocasión, han querido dar un paso más: su sueño es prevenir la enfermedad antes de que comience.
Aunque la situación ideal sería dar con un tratamiento que fuese efectivo para personas que ya han empezado a mostrar los síntomas de la enfermedad, Sonia y Enric se muestran realistas en este punto, ya que muchos de los medicamentos que han demostrado ser efectivos en modelos de ratón funcionan mejor cuanto antes se administran. Para que eso sea posible, no solo es necesario encontrar un fármaco que resulte útil, sino que hay que testarlo en personas pre-sintomáticas que, como la propia Sonia, porten una mutación en el gen de la proteína priónica y que aún no hayan comenzado a desarrollar la enfermedad. Esto supone un problema, dado que se trata de una enfermedad impredecible que se manifiesta a distintas edades y que solo una muy pequeña parte de la población padece. Esta situación hace difícil demostrar que un fármaco sea el responsable de un retraso en la aparición de la enfermedad priónica. Por ese motivo, es necesario medir otro parámetro que nos indique si el medicamento ha funcionado o no; es en este punto donde entran en escena los biomarcadores.
En el caso de las enfermedades priónicas, el mejor biomarcador es la propia proteína priónica. La cantidad de proteína priónica en pacientes se puede evaluar mediante su medición en líquido cefalorraquídeo. Al ser una proteína presente en toda la población, se esperaría encontrar niveles aumentados de proteína priónica en personas que vayan a sufrir la enfermedad o que ya la padezcan. Sin embargo, contra todo pronóstico, en muchos estudios se ha observado que los niveles de proteína priónica en líquido cefalorraquídeo están disminuidos en personas que se encuentran en la fase sintomática de la enfermedad. Atendiendo a este hecho, Sonia y Eric realizaron un ensayo con un doble objetivo: el de prevenir el desarrollo de la enfermedad a nivel primario y secundario.
Un ensayo de prevención primaria en priones tiene el objetivo principal de estudiar los niveles de proteína priónica en personas con riesgo de padecer una enfermedad priónica genética. Para ello, desplazaron a los 43 participantes del estudio (27 portadores y 16 sanos) hasta el hospital general de Massachusetts para una visita inicial, otra a los 4 meses y una última al cabo de un año o más. En todas estas visitas recolectaron líquido cefalorraquídeo para estudiar los niveles de proteína priónica.
Por otro lado, un estudio de prevención secundaria persigue encontrar personas que, aunque se mantengan asintomáticas, presenten alguna evidencia de un proceso de enfermedad ya en curso. En términos médicos, esta fase se conoce como prodrómica y representa el periodo de tiempo durante el cual se desarrollan los síntomas iniciales que preceden al desarrollo de una enfermedad. Por lo tanto, aunque el objetivo principal del estudio era evaluar los niveles de proteína priónica, se realizaron análisis de otros marcadores que se encontraban en el líquido cefalorraquídeo. Estudiaron los niveles de la proteína tau y la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), dos proteínas muy conocidas relacionadas con la muerte neuronal.
s
El hallazgo más importante de este estudio fue que la concentración de proteína priónica en líquido cefalorraquídeo se mantuvo estable a lo largo del tiempo. Este hecho fue independiente del tipo de mutación que presentaban los portadores (P102L, D178M y E200K), indicando que la diminución de proteína priónica en pacientes sintomáticos no ha ocurrido aún en este grupo de pacientes presintomáticos. Por tanto, esto permitirá evaluar el futuro efecto de un fármaco de una manera mucho más realista.
El otro hallazgo clave del estudio fue que no se observó un efecto prodrómico en los portadores de las mutaciones. Es decir, los marcadores neuronales que estudiaron (tau y NfL) se mantuvieron con valores indistinguibles entre portadores y sanos. Esto significa que, hasta donde pudieron ver, las neuronas de los portadores aún no estaban enfermas, situación que sí se da en pacientes presintomáticos para la enfermedad de Alzheimer o la de Huntington. La consecuencia de esta observación es que, en las enfermedades priónicas, conseguir un modelo de prevención secundaria con el cual rastrear el efecto de un fármaco es poco probable.
Este hecho no es una mala noticia, al contrario, debemos extraer dos conclusiones positivas. A nivel científico, este estudio nos indica que los esfuerzos deben centrarse en ensayos que cubran la prevención primaria. Es decir, a la hora de diseñar ensayos clínicos, habrá que reclutar únicamente a pacientes que sean portadores y vigilar las variaciones en los niveles de proteína priónica.
A nivel personal, los resultados de Eric y Sonia apuntan que, hasta donde han podido investigar, no existe ninguna degeneración previa a la enfermedad que los pacientes no estén notando. En palabras del propio Eric, “si eres portador de una mutación para una enfermedad priónica, pero aún no has desarrollado ningún síntoma, tu cerebro está igual de sano que el día en que naciste. Eso significa que tenemos una oportunidad, incluso una obligación, de mantenerlo así”.
Eric nos hace un perfecto resumen de la investigación, sus motivaciones y lo que ha supuesto para ellos en su foro. Además, el artículo completo de la investigación ya está disponible en este enlace.
Noticia presentada en la web de la Asociación de CJD: