Evaluación de dianas terapéuticas a través de variaciones genéticas humanas y su aplicación en enfermedades priónicas

Con frecuencia, los nuevos candidatos a fármacos anti-priónicos fracasan debido a una falta de eficacia en pacientes, a pesar de haber arrojado buenos resultados en estudios in vitro, en cultivos celulares e incluso en modelos animales. En muchas ocasiones esto es debido a que la diana terapéutica, es decir, aquella molécula o moléculas sobre las cuales actúan los fármacos para llevar a cabo su efecto en el organismo, no tiene relación con la causa de la enfermedad humana a tratar.

En este contexto, el estudio de los genes humanos es una fuente de información crucial para la selección de nuevas dianas terapéuticas con una relación causal clara con la enfermedad, permitiendo el desarrollo de nuevos fármacos. Así, aquellos candidatos a fármacos que se dirigen a genes asociados a una enfermedad humana tienen más probabilidad de ser eficaces en pacientes y, por tanto, de ser aprobados para su uso.

De este modo, la identificación de personas con variantes genéticas de pérdida de función (LoF, del inglés loss of function) ayudaría en el estudio del efecto de fármacos que actúan sobre esos genes, bloqueando su función. La variante genética de pérdida de función o LoF se refiere a aquellos genes que han sufrido una modificación de forma natural y presentan una pérdida total o parcial de su función, tal y como su nombre indica. De esta manera, al conocer el comportamiento de una variante genética LoF concreta en un gen humano, sería posible predecir el efecto de un fármaco que anulase la función de dicho gen con el fin de evitar graves efectos secundarios o una enfermedad producida por el mismo.

Por otro lado, cabe destacar las variaciones genéticas de ganancia de función (GoF, del inglés gain of function). En estas variaciones genéticas tiene lugar un aumento en la función de un gen y, por tanto, una mayor obtención del producto de dicho gen. En el caso de las prionopatías, muchas de estas enfermedades están relacionadas con una variante genética GoF en el gen de la proteína priónica humana, el gen PRNP, lo que provoca una mayor producción de proteína priónica celular, la cual es necesaria para el desarrollo de estas enfermedades, aumentando la posibilidad de padecerlas. 

En este contexto, el investigador Eric Minikel y colaboradores han recurrido a bases de datos de estas variantes genéticas en la estrategia que están desarrollando contra las enfermedades priónicas. Recordemos que esta estrategia se centra precisamente en el bloqueo de la función del gen PRNP mediante el uso de unas moléculas denominadas oligonucleótidos antisentido, consiguiendo la eliminación total o parcial de la proteína priónica celular. Así, utilizando la información de bases de datos de variaciones genéticas, estos investigadores han encontrado que la prevalencia de variaciones genéticas GoF en el gen PRNP que causan prionopatías es de 1 de 50.000, conociéndose estas desde hace tres décadas con miles de casos identificados. Sin embargo, la prevalencia de variaciones genéticas LoF es de 1 de 18.000, más del doble, no habiéndose registrado ningún caso de enfermedad relacionada con dicha variación. Estos datos refuerzan la validez de su estrategia de bloquear la función del gen PRNP, ya que  la ausencia de casos de enfermedad asociados a la pérdida de función de este gen sugiere que dicho bloqueo es seguro.